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慢性阻塞性肺疾病病因及发病机制研究进展 [复制链接]

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基于世界卫生组织(WHO)所提供的数据,到年慢性阻塞性肺疾病(COPD)将成为死亡率第3位的疾病。COPD的病因及发病机制目前仍不完全清楚,其发病与多种因素有关。引起COPD最主要的危险因素包括吸烟、环境污染、职业性粉尘和化学物质接触、感染、遗传因素等。

1COPD病因的研究1.1吸烟

吸烟是目前最常见的导致COPD的危险因素。与不吸烟者相比,吸烟者出现呼吸道症状和肺功能异常的概率更高,每年第1秒用力呼气容积(FEV1)下降的速度更快,COPD的死亡率更高。吸烟者患COPD的风险与吸烟量有关,开始吸烟的年龄、总的吸烟年包数、吸烟的状况等,都是COPD死亡率的预测因素。WHO调查显示,吸烟者中有10%~20%最终会患上COPD;COPD患者中80%~90%由吸烟引起;吸入二手烟的成人比没有吸烟或没有吸二手烟的人患COPD的概率高出10%~43%;吸烟的COPD患者死亡率比不吸烟者高10倍之多。诸多研究已明确吸烟是COPD发生、发展最主要的危险因素,烟民的上升必然导致COPD人群的增多。吸烟指数(日吸烟支数与吸烟年数之积)超过支年者,就具有明显的危害性。吸烟时间越长,日吸烟量越多,COPD患病率越高。对于煤矿工人的调查也表明,吸烟指数越高,煤工尘肺合并COPD的比例也增加。

1.2职业粉尘与化学物质

职业性暴露是一个易被忽略的COPD危险因素,包括采矿、采石、水泥粉尘、铸造、谷尘、油漆、化工及其他职业粉尘或气体烟雾暴露,随着社会的工业化发展,刺激性烟雾、粉尘、大气污染(如二氧化硫、二氧化氮、氯气、臭氧等)日渐严重,这些因素形成对人体呼吸道的慢性刺激,可诱发COPD,并可使已有COPD的患者病情恶化。一项以美国人口调查为基础的研究发现,因工作环境导致COPD者占总人数的19.2%,占不吸烟者的31.1%。但目前国内外针对职业性暴露和COPD发生发展的关系及其对COPD患者负担的研究尚不多见,仍需更多的大规模流行病学研究来证实。

1.3空气污染

空气污染是导致COPD的重要因素之一。城镇中的空气污染主要是燃烧石油造成的,主要源于机动车辆排放的尾气,其主要成分为一氧化碳、碳氢化合物、氮氧化合物、二氧化硫、烟尘微粒(某些重金属化合物、铅化合物、黑烟及油雾)、甲醛等。研究发现,空气中的烟尘或二氧化硫明显增加时,COPD急性发作患者显著增多。汽车尾气中的二氧化硫和悬浮颗粒物,会增加慢性呼吸道疾病的发病率,对肺功能造成持续损害。需要指出的是,室内的空气污染,如烹调时产生的大量油烟和生物燃料产生的烟尘与COPD发病有关。生物燃料燃烧所产生的室内空气污染可能与吸烟具有协同作用。一项大规模流行病学研究揭示了我国农村妇女COPD的发病主要与使用生物燃料有关。木柴、动物粪便、农作物残梗、煤炭以明火或在通风功能不佳的火炉中燃烧,可导致很严重的室内空气污染。室内空气污染也是导致许多发展中国家COPD发病的一个很重要的危险因素,尤其是发展中国家的女性。

1.4感染

10余种病*感染与慢性支气管炎有关。流感病*、鼻病*、冠状病*引起的上呼吸道感染,大都为“自限性”。但老年人、慢性病患者及体弱者鼻咽部抵抗力低,一些“常驻菌”———甲型溶血型链球菌及奈瑟球菌会突破黏膜屏障,发生继发性细菌感染,并蔓延到下呼吸道,发生急性支气管炎,甚至肺炎。急性支气管炎若不及时适当治疗,就会迁延不愈,变为慢性支气管炎。呼吸道感染是COPD急性加重的一个重要因素。80%左右的COPD急性加重是由呼吸道感染引起的,细菌和病*的感染都可以导致COPD急性加重。有研究表明,儿童期反复呼吸道感染可能与成年后COPD发生有关。

1.5宿主因素

1.5.1基因多态性

COPD患者体内存在遗传易感基因。α1抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏是迄今为止唯一确定的COPD遗传易感因素,先天性α1-AT缺乏多见于北欧血统的个体,我国目前尚没有α1-AT缺乏的报道,在我国鲜有年轻发病的COPD患者。国内研究结果显示,微粒体环氧化物水解酶、基质金属蛋白酶9启动子基因多态性可能与中国人COPD易感性有关,β-防御素-1基因外显子多态性可能与中国南方汉族人群COPD易感性可能有关。其他被研究过的基因有:谷胱甘肽S转移酶P1、谷氨酰半胱氨酸合成酶催化亚单位等,与我国汉族人群COPD的易感性关系正在进一步研究中。Reid通过对吸烟人群中未患COPD者(即COPD非易感者)与患COPD者(即COPD易感者)采用病例对照研究,找到了几个目前认为在COPD发病中可能起重要作用的基因,如谷胱甘肽S转移酶M1、基质金属蛋白酶9组织抑制物2等,这些基因在COPD非易感人群与COPD易感人群之间有一定差异,提示这些基因的多态性变化可能与吸烟人群COPD易患性的差异有关系,但这并不能证明它们就是产生COPD易患性的主要原因,也不能依据它们前瞻性地检出吸烟人群中的COPD易患者。因此,想通过改变基因的方法预防COPD,目前看来还没有可行性。

1.5.2气道高反应性

与遗传关系较为密切的气道高反应性被认为与COPD患病有关。气道高反应性如何影响COPD的,目前尚不清楚,气道高反应性的个体更容易受环境因素的危害,而气道高反应性也可能是环境因素危害的结果。

1.5.3肺脏发育和生长不良

国外有研究资料显示,在怀孕期、新生儿期、婴儿期或儿童期由于各种原因导致肺脏发育或生长不良的个体在成人后容易罹患COPD。

1.5.4家族聚集倾向

即COPD具有遗传倾向。COPD患者各级亲属中COPD患病率高于群体患病率,父辈中有COPD患者是其子女患上COPD的独立危险因素。Patel等通过大规模的调查研究显示气道壁厚度和肺气肿在COPD患者中具有独立的家族聚集现象。国内也有研究显示,有COPD家族史(指父母和兄妹中有慢性支气管炎、肺气肿、哮喘和COPD病史者)的人群中,患COPD的危险性是无家族史人群的2倍多;家族中患COPD的人数越多,家族成员患COPD的危险性越大;父亲有COPD病史而本人也吸烟的人群患COPD的危险性更大,提示COPD和肺功能受损具有家族聚集倾向,但这种聚集性是遗传所致还是环境所致,或两者共同所致,需要进一步研究。已经明确COPD是可以遗传的疾病,只是它的遗传倾向没有哮喘高。

1.6其他

1.6.1性别与年龄因素

年龄和男性也是COPD的独立危险因素。最近我国的COPD流行病学调查显示,年老者较年轻者患COPD危险性增加,70岁以上人群患COPD危险性为40~49岁的9.94倍。男性患COPD的危险性大于女性。这其中较主要的原因是男性吸烟率高于女性。

1.6.2社会经济地位

社会经济地位低,患上COPD的危险性增加。文化程度低者COPD患病率高,最近我国COPD流行病学调查显示,小学及以下文化程度的人群患COPD的危险性是初中及以上文化程度人群的2.15倍。可能的原因是文化程度低者职业接触粉尘烟雾、生物燃料等危险因素机会大,卫生保健知识少、生活条件差,因而患COPD的危险性增大。而患上急性支气管炎后不及时治疗,就会转变为慢性支气管炎。

1.6.3营养不良、过敏、免疫功能降低和自主神经功能紊乱,平均海拔高度、潮湿寒冷多雾的气候等均与慢性支气管炎的发病有关。

2COPD发病机制

COPD发病机制并未完全明确。虽然吸烟作为致病因素在COPD发病中的地位已经明确,但是仅有10%~20%的吸烟者最终可能患上COPD。目前较为认可的发病机制包括以下几个假说:“感染假说”、“氧化-抗氧化失衡假说”、“弹性蛋白酶-抗弹性蛋白酶失衡假说”等。另外,最近几年相继提出了“肺炎衣原体慢性感染假说”及“免疫失衡假说”等。然而,这些学说不能全部解释清楚所有COPD患者的所有表现。

2.1弹性蛋白酶-抗弹性蛋白酶失衡

关于COPD的发病机制中大量蛋白质的破坏早在70年代就引起了研究人员的

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