消除白癜风 http://pf.39.net/bdfyy/bdfhl/160809/4929173.html帕金森病(parkinsondisease,PD)是帕金森综合征最常见的原因，而后者是一种表现为静止性震颤、强直、运动徐缓和姿势不稳的综合征。
虽然PD的原因至今仍未知晓，但对于其可能的潜在发病机制的理解已经取得了令人瞩目的进步。基底节解剖和功能的新发现、对PD神经病理学和神经化学异常的特征描述的改进以及对帕金森综合征遗传形式和实验形式的研究，推进了这一巨大进步。
病理生理学基底节多巴胺耗竭导致与丘脑和皮质运动区的联接遭到严重破坏，引起帕金森体征(如运动徐缓)。
基底节环路—基底节(有时称为锥体外系)包括黑质(substantianigra,SN)、纹状体(尾状核和壳核)、苍白球(globuspallidus,GP)、丘脑底核(subthalamicnucleus,STN)和丘脑。
纹状体传出系统由抑制性神经递质γ-氨基丁酸所介导。STN与内部(内侧)苍白球之间以及STN与外侧(或外部)苍白球之间的连接是兴奋性的，由谷氨酸介导。
5种不同的多巴胺受体(D1到D5)已经被克隆并且其特征已有描述；它们被发现遍及基底节和边缘系统。D1和D2受体高度集中在背侧(运动)纹状体，且与PD的病理生理学最相关，因为它们通过起源于SNc和终止于尾状核和壳核的多巴胺能通路激活。被命名为D3、D4和D5的受体更多富集在脑的中脑边缘或情感区(D3，D4)以及海马/下丘脑(D5)
在PD中，产生多巴胺的神经元从约,的正常量降至,的极低水平。接着，这会引起间接通路的相对过度活跃，从功能上对STN去抑制。对直接通路抑制作用的降低引起对传出核(GPi和SNr)的额外去抑制作用。来自GPi输出的增加会导致丘脑的抑制增强和传至皮质运动区的兴奋性传入减少，最终表现为运动徐缓和其他帕金森体征。
代偿机制—脑部具有代偿突触前多巴胺耗竭的显著能力，这种代偿通过增加存活神经元中多巴胺的合成和通过增加对多巴胺能神经元树突的传入来实现。
已有人提出在PD症状发生前的时期存在3个代偿阶段：
●早期阶段，如上所述的多巴胺稳态代偿机制能够“掩盖”这种疾病
●随着纹状体多巴胺稳态破坏，基底节传出核(如苍白球内侧段)活性增加
●随着帕金森病运动异常的出现，基底节以外结构(如皮质运动辅助区)的代偿强度增加
病理学在PD患者的脑中(特别是在SNc和脑桥蓝斑中)，色素脱失、神经元丧失和神经胶质增生是典型的异常发现。神经元变性也存在于延髓迷走神经背核和其他脑干核团中。
Lewy小体和其他细胞内包涵体—关于哪些病理标准是诊断PD所必需的，目前尚未达成共识，但大多数研究者认为以FrederickLewy命名的Lewy小体是PD的病理标志物。
在PD患者中，Lewy小体存在于黑质、Meynert基底核、蓝斑、大脑皮质、交感神经节、迷走神经背核、肠肌间神经丛中，甚至也存在于在心脏交感神经丛中。Lewy小体似乎起源于被称作苍白体的其他包涵体的周围部分，苍白体被发现存在于黑质和蓝斑中。
Lewy小体不是PD特有的，因为发现其存在于多达10%的正常老年人的脑中，以及其他神经退行性病变患者中，如脑内铁沉积性神经退行性变(neurodegenerationwithbrainironaccumulation,NBIA)、共济失调性毛细血管扩张、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、唐氏综合征以及阿尔茨海默病。越来越多的证据表明，Lewy小体不仅存在于共核蛋白病(如PD)或淀粉样变性病(如阿尔茨海默病)中，而且也存在于tau病变中(如额颞叶痴呆)。
病理学发现缺乏特异性表明：PD可能不是一种特定的疾病，而是一种有不同临床亚型和致病原因的临床原型综合征。
根据Braak分期，病理变化的进展如下：
●在症状发生前阶段的1期和2期，在延髓和嗅球中发现病理变化。
●在3期和4期，病理改变已经向吻侧迁移至SNc以及中脑和基底前脑的其他神经元簇处，此时PD典型的运动症状首次出现。
●在最终的5期和6期中，病理改变侵犯到颞叶和额叶的端脑皮质。
然而，人们已对Braak分期的真实性和预测效用提出了质疑，因为没有与所描述突触核蛋白病理改变相关的细胞计数，也没有观察到与公认的临床表现不对称性相关的病理结果不对称性。
细胞变性的发病机制不管PD中神经元变性的初始触发因素(病因)如何，神经变性的发病机制很可能包括程序性细胞死亡(细胞凋亡)或坏死。
已表明在正常脑部中仅0.5%的黑质神经元在发生细胞凋亡，但在PD患者中这个数字增加至4倍，达到2%。一些有关PD的实验模型提示，细胞凋亡是PD中黑质神经元变性的主要机制，但缺乏来自细致的神经病理学研究的令人信服的证据。
虽然PD中神经变性的确切机制尚未了解，但最可能涉及一系列级联事件，包括：遗传因素和蛋白质加工异常、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性*性、炎症、免疫调节、神经胶质特异性因子、营养因子缺乏及其他目前仍未知的机制间的相互作用。
SNCA基因突变可能会引起天然未折叠的SNCA蛋白改变其二级结构，并在被泛素定为目标行蛋白酶体降解后自身聚集。蛋白质错误折叠和随后不溶性聚集物的形成可能是由于导致基因产物结构异常的基因突变所致，或是年龄相关的现象所致。
●聚集形成的不溶性SNCA是Lewy小体的主要成分，Lewy小体是细胞内包涵体，PD的病理标志。
●转基因小鼠、正常小鼠和人类中的一些观察结果提示，SNCA错误折叠形式可以某种方式从病变神经元传递至健康神经元。
●SNCA的疏水部分可以自发地形成纤维状的蛋白质聚集物，且SNCA突变可能促进这些聚集物的形成。此外，SNCA的原聚集物或低聚物可破坏细胞膜性结构(包括多巴胺囊泡和线粒体)，这可能是通过使膜破孔而得以实现。SNCA的原纤维形式似乎比正常的或纤维形式的*性更大。
蛋白水解缺陷—细胞蛋白质稳态通常主要由3个介导异常蛋白质修复或清除的协调途径来维持：分子伴侣、泛素-蛋白酶体系统以及自噬-溶酶体途径。
线粒体功能障碍—线粒体在PD发病机制中的作用首先在发现哌替啶类似物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)和帕金森综合征之间的关系时被提出。MPTP的氧化产生了1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridium,MPP+)，MPP+通过多巴胺能神经末梢被摄取，可选择性地抑制线粒体复合物Ⅰ的活性、破坏钙稳态以及诱导内质网应激，从而导致细胞损伤。线粒体功能障碍的直接证据来源于发现散发性PD患者的黑质中复合物Ⅰ活性降低了32%-38%[61,62]，以及发现携带LRRK2GS突变的PD患者的皮肤成纤维细胞中，线粒体膜电位和细胞内ATP水平显著降低。
亲脂性农药鱼藤酮是线粒体复合物Ⅰ的一种强效抑制剂。持续几周向大鼠颈静脉连续输注鱼藤酮，产生了黑质纹状体多巴胺能通路高度选择性变性，临床上与运动徐缓和强直相关，病理上与通过泛素和SNCA染色的细胞质纤维性包涵体相关。
与MPTP不同，鱼藤酮不需要多巴胺转运蛋白进行神经元摄取。变性实际始于中央和背外侧纹状体的多巴胺能神经末梢，导致了逆行的细胞体凋亡。鱼藤酮输注与脑中复合物Ⅰ显著且一致的耗竭以及活性氧(或氧自由基)的产生有关，从而导致氧化性损伤。这也可导致细胞色素c从线粒体释放到细胞质和蛋白质的聚集(例如SNCA)，以及细胞质包涵体的形成。
铁代谢—在氧化代谢中铁元素起着关键作用，它也是神经递质合成的一种辅因子。相比于对照组，PD患者脑部的黑质中铁增加了约50%，这表明铁代谢异常在PD的发生中起着病理性作用。
免疫和炎症性机制—PD的发病机制中已涉及到免疫机制。支持性证据来自于在PD患者中发现促炎细胞因子肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α、白细胞介素-1β和干扰素-γ水平升高。
相关因素—流行病学研究可能为PD相关的潜在危险因素提供重要线索。关于大多数推定PD危险因素的数据相互矛盾，但有一致的证据表明，年龄较大和PD家族史与发生PD的风险升高相关，而吸烟与风险降低有关。
Parkin相关的PD—具有parkin(PARK2)基因突变的患者通常有符合常染色体隐性遗传的家族史。此病的特点是症状出现早(50岁之前)、病程进展缓慢、帕金森体征和症状对称出现(不同于典型PD的非对称性)以及早期肌张力障碍和姿势不稳。其他特征包括：腿部震颤、冻结步态、慌张步态、后退步态、反射亢进、感觉轴突性神经病和自主神经受累[-]。在PARK2突变携带者中痴呆不常见(3%)[]。然而，就个体而言，存在parkin突变的早发型PD患者与那些无parkin突变的早发型PD患者在临床上无法区分[]。
患者通常对左旋多巴治疗有良好的反应，且早期出现运动症状波动和异动症。氟多巴PET显示氟多巴的摄取显著减少，类似于特发性PD，但无症状携带者也可能有异常的PET检查结果[]。
Parkin蛋白是PARK2基因的蛋白质产物，在黑质和其他脑区以及Lewy小体中表达。正常的parkin蛋白牢固结合于微管，并参与某些蛋白的泛素化和随后被蛋白酶体降解的过程[37,]。然而，突变的parkin蛋白失去了这种增强蛋白酶体作用的活性，从而加速了神经元细胞死亡，因为有缺陷的蛋白酶体不能清除细胞中蓄积的聚集蛋白。与parkin突变相关的神经变性通常不伴Lewy小体形成，但也有例外[]。
在PARK2基因中已经鉴定了超过种突变、变异型及多态性[]。然而，目前尚不清楚其中哪种变化导致了功能缺陷。一些研究已经表明，杂合PARK2变异型可能并不一定致病[-]。
PARK2相关PD的不完全外显性以及临床和病理表现的多变性，可能是由于突变的parkin基因和包括SNCA基因在内的其他基因的相互作用而导致[]。
PINK1相关的PD—线粒体PTEN诱导的假定激酶1基因(PINK1；PARK6)的突变与常染色体隐性遗传家族性PD、发病年龄小于50岁、病情进展缓慢以及对左旋多巴反应极好有关[-]，这类似于parkin和DJ-1基因突变。世界范围内，已在1%-8%的PD患者中发现PINK1突变，其中大部分存在早发性和/或家族性PD[,,-]。
目前仅对少数存在PINK1突变的PD患者进行了脑部尸检。一例显示脑干和Meynert基底核有Lewy小体病理改变，而蓝斑和杏仁核不受累[]；另一例显示为无Lewy小体的黑质变性[]。
PINK1突变可能会通过功能缺失效应导致线粒体功能障碍而引起疾病[,]。
DJ-1相关的PD—线粒体DJ-1基因(PARK7)的突变与常染色体隐性遗传、发病年龄小于40岁、疾病进展缓慢和对左旋多巴反应良好有关[,]。野生型DJ-1被认为能够抵抗氧化应激而起到神经保护作用。
其他单基因形式的PD—表中总结了其他单基因形式的PD(表2)[-]。未来研究很可能会发现新的帕金森综合征遗传形式，从而缩减绝大部分目前被视为散发性的PD病例。
基因检测—分子遗传学试验可用于检测SNCA、parkin(PARK2)、PINK1(PARK6)、DJ-1(PARK7)和LRRK2(PARK8)的基因突变[]，但这些检测的结果难以解读。目前不推荐对这些基因进行常规检测[,]。
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总结
●在帕金森病(PD)中，黑质和传导至尾状核和壳核的黑质纹状体通路中的多巴胺耗竭，最终导致了丘脑抑制作用增强和皮质运动区接受的兴奋性传入冲动减少(图1)，表现为运动徐缓和其他帕金森体征。
●代偿机制可能掩盖或减少多巴胺耗竭的有害效应，特别是在PD症状发生前的阶段。
●在PD患者脑部中发现的典型异常包括：色素脱失(神经黑色素的缺失所引起)、神经元缺失以及神经胶质增生，特别是在黑质致密部(SNc)和脑桥蓝斑中。Lewy小体是神经元核团内的圆形嗜酸性胞质内包涵体，是PD的病理标志。
●在PD中，神经变性的确切机制尚不清楚，但很可能涉及一系列级联事件，包括遗传因素与环境因素、蛋白质加工异常、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性*性、炎症、免疫调节和其他机制间的相互作用。
●在40岁及以上的一般人群中，PD的患病率约为0.3%。PD的患病率随着年龄增加而增加。世界范围内大约有万PD患者。
●有一致的证据表明，较大的年龄与PD的风险增加有关，而吸烟是一种保护性因素。PD其他潜在危险因素的支持证据还不具确定性，这些潜在危险因素包括职业暴露(例如，农药、除草剂及重金属)、膳食因素和体重。
●虽然大部分PD病例似乎是散发性的，但是也有与细胞核和线粒体基因相关的遗传型帕金森综合征(命名为PARK1到PARK13)。未来研究很可能会发现新的帕金森综合征遗传形式，从而缩减绝大部分目前被视为散发性的PD病例。
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